Sebagian besar wilayah Kabupaten Wonosobo adalah daerah pegunungan. Bagian timur (perbatasan dengan Kabupaten Temanggung) terdapat dua gunung berapi: Gunung Sindoro (3.136 meter) dan Gunung Sumbing (3.371 meter). Daerah utara merupakan bagian dariDataran Tinggi Dieng, dengan puncaknya Gunung Prahu (2.565 meter). Di sebelah selatan, terdapat Waduk Wadaslintang.
Ibukota Kabupaten Wonosobo berada di tengah-tengah wilayah Kabupaten, yang merupakan daerah hulu Kali Serayu. Wonosobodilintasi jalan provinsi yang menghubungkan Semarang-Purwokerto.